Блокаторы Н1-гистаминовых рецепторов
Блокаторы H1-гистаминовых рецепторов (антигистаминные препараты) - блокирующие Н1-рецепторы, применяются при аллергических реакциях немедленного типа: крапивнице, кожном зуде, аллергическом конъюнктивите, ангионевротическом отеке (отеке Квинке), аллергическом рините и др. Эти препараты блокируют Н1-гистаминовые рецепторы в органах и тканях и делают их нечувствительными к свободному гистамину. На высвобождение свободного гистамина они практически не влияют.
H1-гистаминовые рецепторы локализуются в гладкой мускулатуре бронхов, желудка, кишечника, желчного и мочевого пузыря. Взаимодействуя с H 1 -гистаминовыми рецепторами, гистамин приводит к сокращению гладкой мускулатуры бронхов, желудка, кишечника, желчного и мочевого пузыря, повышает проницаемость сосудов, увеличивает внутриклеточное содержание цГМФ, усиливает секрецию слизи железами носовой полости, вызывает хемотаксис эозинофилов, нейтрофилов, усиливает образование простагландинов, тромбоксана, простациклина.
Блокаторы H1-гистаминовых рецепторов устраняют влияние гистамина на Н1-гистаминовые рецепторы по механизму конкурентного ингибирования.
Блокаторы Н1-гистаминовых рецепторов не вытесняют гистамин, связанный с рецептором, а только взаимодействуют со свободными или освобождающимися рецепторами. В связи с этим блокаторы H1-гистаминовых рецепторов более эффективны именно для предупреждения аллергических реакций немедленного типа, а в случаях уже развившейся реакции препятствуют выбросу новых порций гистамина.
В результате блокаторы H1-гистаминовых рецепторов приводят к уменьшению вызванных гистамином спазмов гладкой мускулатуры бронхов и кишечника, снижению проницаемости капилляров. Предупреждают развитие отека тканей, предотвращают возникновение аллергических реакций и облегчают их течение. Оказывают антигистаминное, противоаллергическое и седативное действия.
Связывание препаратов этой группы с H1-гистаминовыми рецепторами носит обратимый характер, а количество блокируемых ими рецепторов прямо пропорционально концентрации препарата в месте нахождения рецептора.
По своему химическому строению большинство блокаторов H1 гистаминовых рецепторов относятся к растворимым в жирах аминам, которые обладают сходной структурой.
В эту группу входят препараты I, II и III поколений.
· Блокаторы H 1 -гистаминовых рецепторов I поколения:
Дифенгидрамин (Димедрол, Псило-бальзам).
Клемастин (Тавегил).
Прометазин (Пипольфен).
Сехифенадин (Гистафен).
Хлоропирамин (Супрастин).
Мебгидролин (Диазолин).
· Блокаторы H1-гистаминовых рецепторов II поколения:
Азеластин (Аллергодил).
Диметинден (Виброцил, Фенистил).
Лоратадин (Кларготил, Кларисенс, Кларитин, Кларотадин, Ломилан, Лорагексал, Лоратадин, Тирлор).
Хифенадин (Фенкарол).
Ципрогептадин (Перитол).
Эбастин (Кестин).
· Блокаторы H 1-гистаминовых рецепторов III поколения:
Дезлоратадин (Эриус).
Левоцетиризин (Ксизал).
Фексофенадин (Телфаст, Фексадин).
Цетиризин (Аллертек, Зетринал, Зодак, Летизен, Парлазин, Цетиринакс, Цетрин).
Антигистаминные препараты первого поколения.
Все антигистаминные препараты первого поколения (седативные) хорошо растворяются в жирах и, помимо Н1-гистаминовых, блокируют также холинергические, мускариновые и серотониновые рецепторы. Являясь конкурентными блокаторами, они обратимо связываются с Н1-рецепторами, что обусловливает использование довольно высоких доз. Для них наиболее характерны следующие фармакологические свойства:
- - Седативное действие, определяется тем, что большинство антигистаминных препаратов первого поколения, легко растворяясь в липидах, хорошо проникают через гематоэнцефалический барьер и связываются с Н1-рецепторами головного мозга. Степень проявления седативного эффекта первого поколения варьирует у разных препаратов и у разных пациентов от умеренной до выраженной и усиливается при сочетании с алкоголем и психотропными средствами. Некоторые из них используются как снотворные. Редко возникает психомоторное возбуждение (чаще в среднетерапевтических дозах у детей и в высоких токсических у взрослых). Из-за седативного эффекта большинство лекарств нельзя использовать в период выполнения работ, требующих повышенного внимания. Все препараты первого поколения потенцируют действие седативных и снотворных лекарств, наркотических и ненаркотических анальгетиков, ингибиторов моноаминооксидазы и алкоголя.
- - Атропиноподобные реакции (из-за антихолинергических свойств препаратов) проявляются сухостью во рту и носоглотке, задержкой мочи, запорами, тахикардией и нарушениями зрения. Эти свойства могут быть полезны при рините, но могут усилить обструкцию дыхательных путей при бронхиальной астме (в связи с увеличением вязкости мокроты), вызвать обострение глаукомы и аденомы предстательной железы и др.
- - Обладают противорвотным и противоукачивающим эффектами, уменьшают симптомы паркинсонизма - благодаря центральному холинолитическому действию препаратов.
- - Могут вызывать транзиторное снижение артериального давления у чувствительных лиц.
- - Местноанестезирующее (кокаиноподобное) действие характерно для большинства антигистаминных средств.
- - Тахифилаксия (снижение антигистаминной активности): при длительном приеме, каждые 2-3 недели необходимо менять препараты.
- - Лечебный эффект наступает сравнительно быстро, но кратковременно (действует в течение 4-5 часов).
Некоторые антигистаминные препараты первого поколения входят в состав комбинированных препаратов, применяющихся при простуде, укачивании, как успокаивающие, снотворные и другие компоненты.
Наиболее часто используются дифенгидрамин, хлоропирамин, клемастин, ципрогептадин, прометазин, фенкарол и гидроксизин.
Недостатки блокаторов H1-гистаминовых рецепторов I поколения:
- · Неполная связь с H1-гистаминовыми рецепторами, поэтому необходимы высокие дозы.
- · Побочные эффекты не позволяют достигать высоких концентраций этих препаратов в крови, достаточных для выраженной блокады H1 -гистаминовых рецепторов.
- · Кратковременный эффект.
- · Тахифилаксия.
Антигистаминные препараты второго поколения.
В отличие от предыдущего поколения они почти не обладают седативным и холинолитическим эффектами, не проникают через гематоэнцефалический барьер, не снижают умственной активности, не адсорбируются с пищевыми продуктами в желудочно-кишечном тракте, отличаются избирательностью действия на Н1-рецепторы. Однако для них в разной степени отмечен кардиотоксический эффект.
Наиболее общими для них являются следующие свойства.
- * Высокая специфичность и высокое сродство к Н1-рецепторам при отсутствии влияния на холиновые и серотониновые рецепторы.
- * Быстрое наступление клинического эффекта и длительность действия. Пролонгация может достигаться за счет высокого связывания с белком, кумуляции препарата и его метаболитов в организме и замедленного выведения.
- * Минимальный седативный эффект при использовании препаратов в терапевтических дозах. Он объясняется слабым прохождением гематоэнцефалического барьера вследствие особенностей структуры этих средств. У некоторых особенно чувствительных лиц может наблюдаться умеренная сонливость, которая редко бывает причиной отмены препарата.
- * Отсутствие тахифилаксии (снижение антигистаминной активности) при длительном применении.
- * Способность блокировать калиевые каналы сердечной мышцы, что вызывает нарушение ритма сердца. Риск возникновения данного побочного эффекта увеличивается при сочетании антигистаминных средств с противогрибковыми (кетоконазолом и интраконазолом), макролидами (эритромицином и кларитромицином), антидепрессантами (флуоксетином, сертралином и пароксетином), при употреблении грейпфрутового сока, а также у пациентов с выраженными нарушениями функции печени.
- * Отсутствие парентеральных форм, однако, некоторые из них (азеластин, левокабастин, бамипин) имеются в виде форм для местного применения.
Недостатки блокаторов H1-гистаминовых рецепторов II поколения.
· Способны блокировать калиевые каналы клеток проводящей системы сердца, что сопровождается удлинением интервала QT и нарушением ритма сердца (желудочковая тахикардия по типу «пируэт»).
Антигистаминные препараты третьего поколения (метаболиты).
Их принципиальное отличие в том, что они являются активными метаболитами антигистаминных препаратов второго поколения. Их главной особенностью является отсутствие седативного и кардиотоксического эффекта. В связи с этим препараты разрешены к применению лицам, деятельность которых требует повышенного внимания. В настоящее время представлены тремя препаратами -- цетиризином, фексофенадином, эбастином.
Препараты, тормозящие высвобождение и активность гистамина и других «медиаторов» аллергии и воспаления.
Препараты этой группы препятствуют высвобождению из тучных клеток гистамина и других медиаторов воспаления и аллергии (этот эффект связывают с угнетением трансмембранного тока ионов кальция и снижением их концентрации в тучных клетках). Применяются с профилактической целью.