Комплексы включения в-циклодекстрина с некоторыми монокарбоновыми предельными кислотами и нестероидными противовоспалительными средствами

Благодаря способности инкапсулировать гидрофобные вещества в- циклодекстрин нашел важное применение в фармакологии как «контейнер» лекарственных соединений, что, помимо защиты включенного «гостя» от биоразложения и повышения водорастворимости, в ряде случаев способствует эффективной и избирательной доставке лекарства к цели (targeting site delivery) [41-43]. Ранее в группе М.К. Грачева были предложены практические пути получения стабильных при хранении и эксплуатации соединений включения циклодекстринов с некоторыми моно-и дикарбоновыми кислотами ароматического и алифатического строения и определено влияние размера полости, природы растворителя, характера и количества заместителей на циклодекстриновом каркасе на возможность выделения комплексов в индивидуальном виде [44-46].

Поэтому следующим этапом нашей работы было изучение возможности образования стабильных (выделяемых и устойчивых при длительном хранении в нормальных условиях) комплексов включения в- циклодекстрина с некоторыми насыщенными кислотами (стеариновой 2, пальмитиновой 3, миристиновой 4, валериановой 5), а также нестероидными противовоспалительными средствами (кетопрофеном 6, напроксеном 7 и индометацином 8).

Соединения включения получали путем совместного растворения в- циклодекстрина и стехиометрического количества «гостя» в воде при 70 °C с последующим охлаждением до 20 °C и медленным упариванием раствора в эксикаторе над P2O5. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали минимальным количеством воды и сушили в вакууме. Индивидуальность и состав предполагаемых комплексов проверяли методом ТСХ и сопоставляли интегральные интенсивности сигналов протонов циклодекстринового остова в области 3.10-3.75 м.д. и включенного соединения в спектрах ЯМР 1H (рис. 6). Физико-химические характеристики полученных соединений включения в-циклодекстрина с гостями различной природы представлены в таблице 9.

Оказалось, что в случае использования в качестве гостей предельных монокарбоновых кислот, независимо от стехиометрического соотношения реагентов, комплекс включения образуется только с валериановой кислотой состава 1:1 (16), а в случае использования нестероидных противовоспалительных средств, независимо от соотношения исходных реагентов, комплекс включения образуется только с кетопрофеном состава 1:1 (17).

Рисунок 6 - Спектры ЯМР 1Н соединений включений в-циклодекстрина с кетопрофеном (слева) и валериановой кислотой

Таблица 9 - Физико-химические характеристики соединений включения в-циклодекстрина с гостями различной природы

*элюент: ацетонитрил?хлороформ, 1:1

Таким образом, комплексы циклодекстринов с гидрофобными гостями, благодаря интересу фармакологических компаний, представляют собой один из наиболее интенсивно изучаемых объектов химии соединений включения в последние годы. Одним из достоинств наших комплексов является увеличение растворимости в воде «гостей» в составе комплекса с циклодекстрином, повышение их стабильности в среде физиологических жидкостей, усиление фармакологической активности, пролонгирование терапевтического действия, снижение побочных эффектов и т.д.