Амфифильные производные в-циклодекстрина, содержащие остатки высших жирных кислот

Соединения, способные растворяться как в гидрофильных, так и в гидрофобных растворителях, называются амфифильными (греч. бмцйцйлйб). Приставка бмцй означает «двойной», а корень цйлйб (дружить, любить) ? указывает на сродство таких молекул к различным типам растворителей. Сами молекулы амфифильных соединений состоят из длинного углеводородного хвоста (построенного обычно более чем из десяти метиленовых звеньев), обеспечивающего растворимость в неполярных средах, и полярной головы, ответственной за гидрофильные свойства. Таким образом, амфифильные соединения одновременно «любят» и воду (то есть являются гидрофильными), и неполярные растворители (проявляют гидрофобные свойства).

В зависимости от типа гидрофильной группы выделяют амфифильные соединения, несущие заряженную катионную (амины б+) или анионную ? функциональную группу, и амфифильные соединения с незаряженной функциональной группой (спирты ROH, тиолы RSH). Абсолютное большинство известных органических соединений несут более чем одну заряженную функциональную группу. Примером таких веществ являются макромолекулярные соединения ? белки, липопротеиды, блок-сополимеры и т.д. Наличие у молекул белка третичной структуры, образующейся в результате внутримолекулярных взаимодействий функциональных групп (полярных или неполярных) между собой, само по себе демонстрирует амфифильную природу этих соединений. Другим примером амфифильных соединений является большинство лекарственных средств, молекулы которых сочетают в себе набор определенных функциональных групп, необходимых для эффективного связывания с рецептором-мишенью.

Роль амфифильных соединений в получении наноматериалов и нанотехнологических продуктов сложно переоценить. Амфифильные соединения часто являются поверхностно-активными веществами. Их молекулы «самоорганизуются» (самособираются) на различных границах раздела, образуя тонкие пленки самособирающихся монослоев толщиной всего в одну молекулу, формируют «мицеллярные» системы.

Амфифильные соединения играют особую роль в живой природе. Ни одно животное или растение не может существовать без них. Именно из амфифильных молекул состоит мембрана клетки, которая отделяет живой организм от враждебной внешней среды. Именно такие молекулы составляют внутренние органнелы клетки, участвуют в процессе ее деления, задействованы в обмене веществ с окружающей средой. Амфифильные молекулы служат нам пищей и образуются в наших организмах, участвуют во внутренней регуляции и цикле желчных кислот. Наш организм содержит более 10 % амфифильных молекул. Именно поэтому синтетические поверхностно-активные вещества могут быть опасны для живых организмов и, например, способны растворить мембрану клетки и привести к ее гибели [34].

Хорошо известно, что циклодекстрины, благодаря способности образовывать соединения включения с подходящими гидрофобными гостями, нашли самое широкое применение в фармакологии как контейнеры различных лекарственных средств за счет образования комплексов типа «гость-хозяин». Такое инкапсулирование обычно способствует повышенной растворимости лекарственного средства и защищает его от биоразложения. Однако этот способ доставки лекарственных средств имеет ограничения и недостатки, связанные с тем, что комплексы включения циклодекстрина с лекарственным средством находятся в равновесии с «гостем» и «хозяином», степень ассоциации которых сложным образом зависит от величины константы устойчивости комплекса, природы растворителя, температуры и ряда других факторов. В медицинском аспекте желательно, чтобы комплекс распадался на свободный циклодекстрин и лекарство на месте адсорбции, и тогда лекарство в свободной форме вступает в системную циркуляцию. Однако, если комплекс включения «слабый», доставка лекарства затруднена, поскольку комплекс диссоциирует до момента достижения соответствующего органа или ткани, для которых он предназначен. Так, например, комплексы циклодекстринов неудобны для кишечно- специфической доставки лекарств: при оральном приеме комплекс часто распадается и не попадает в кишечник.

Поэтому в последнее время заметное внимание уделяется и ковалентному присоединению (конъюгированию) лекарственного средства к циклодекстрину, что в ряде случаев дает возможность получать лекарственные препараты более пролонгированного и целенаправленного действия. В развитие этого направления, с целью поиска новых фармакологических возможностей циклодекстринов, как эксипиентов лекарственных средств, в последние 10 лет особое внимание уделяется амфифильным производным циклодекстринов с гидрофобными фрагментами алкильными или ацетильными радикалами, ковалентно связанными с первичными гидроксильными группами циклодекстринового каркаса. На их основе получены многочисленные липосомы, везикулы, наносферы и нанокапсулы, представляющие интерес для направленной доставки лекарств, что отражено в ряде недавних статей и обзоров [35 ? 36]. Упомянутые молекулярные конструкции сочетают способность циклодекстринов к включению с транспортными свойствами организованных «самособирающихся» структур, таких как везикулы и мицеллы, особенно при введении амфифильных циклодекстринов в предорганизованные липидные матрицы - липосомы или их аналоги. Например, с целью создания фрагментов, близких по строению и природе находящейся в мембранах клетки липидной матрице, были получены первые представители нового класса амфифильных циклодекстринов - холестерин, ковалентно присоединенный к в-циклодекстину, и фосфолипидоциклодекстрины. Таким образом, конъюгированные циклодекстрины (пролекарства) могут применяться для точечной специфической доставки лекарства, а амфифильность циклодекстринов также приводить к повышенной способности проходить биологические барьеры, например, гемато- энцефалический [35].

Особый интерес в настоящее время привлекают и амфифильные производные циклодекстринов, содержащие остатки высших жирных кислот, обеспечивающие им органорастворимость, специфическую ориентацию молекул и несущие различные полярные группировки, улучшающие их водорастворимость, что, в сочетании со способностью циклодекстринов как «хозяев» к включению различных «гостей», придает им особую практическую ценность. Между тем, несмотря на хорошую разработанность ряда методик синтеза применительно к моносахаридам и линейным олигосахаридам, простой перенос этой техники на циклодекстрины оказался невозможен из-за ряда их структурных особенностей, главным образом наличие внутренней полости, обладающей склонностью к образованию соединений включения с реагентами и продуктами реакций и, как следствие, изменение «обычного» порядка протекания реакций [36].