Обсуждение результатов

Прямая этерификация в-циклодекстрина некоторыми монокарбоновыми насыщенными кислотами и нестероидными противовоспалительными средствами

Ранее в группе М.К. Грачева была показана возможность прямой этерификации свободного (незамещенного) в-циклодекстрина (I) некоторыми фармакологически важными кислотами: бензойной (II) (модельное соединение), п-аминобензойной (III) (витамин H1, витамин B10), 2-(4-изобутилфенил) пропионовой (IV) (действующее средство препарата «Ибупрофен»), никотиновой (V) (витамин PP, витамин B3) и изоникотиновой (VI) (антивитамин PP) кислотами [40].

Оказалось, что даже при использовании 7 мольных эквивалентов указанных кислот образуются только монозамещенные по первичным гидроксильным группам продукты.

В настоящей работе мы исследовали возможность прямой этерификации в-циклодекстрина 1 некоторыми предельными алифатическими кислотами (стеариновой 2, пальмитиновой 3, миристиновой 4, валериановой 5) и нестероидными противовоспалительными средствами (кетопрофеном 6, напроксеном 7, индометацином 8).

Этерификацию проводили в системе ДМФА-бензол 3:1 с насадкой Дина-Старка при температуре 120-130 °C в течение 3 ч в присутствии каталитических количеств серной кислоты. Оказалось, что и в этом случае даже при использовании 7 мольных эквивалентов указанных кислот образуются только монозамещенные по первичным гидроксильным группам продукты 9-15, выделенные с высокими выходами (табл. 8).

Таблица 8 ? Выходы и физико-химические характеристики соединений 9 ? 15

72	204 ? 206	0.68
12		90	186 ? 188	0.69
13		70	200 ? 202	0.63
14		66	204 ? 206	0.61
15		71	194 ? 196	0.59

*элюент: ацетонитрил-хлороформ, 1:1

Строение полученных соединений 9-15 подтверждали данными спектроскопии ЯМР 1Н, 13C. Монозамещение подтверждали из данных ЯМР 1Н (рис. 5), сопоставляя интегральные интенсивности сигналов протонов циклодекстринового каркаса с интегральной интенсивностью сигналов протонов заместителя.

Регионаправленность замещения по первичным гидроксильным группам подтверждали данными спектроскопии ЯМР 13C (рис. 5).

Рисунок 5 - Спектр ЯМР 1Н (сверху) и 13C сложного эфира на основе в-циклодекстрина и кетопрофена

В спектрах ЯМР 13C соединений 9 ? 15 присутствуют сигналы ядер незамещенных атомов C6 при д 60.4 м.д. и характерные слабопольные минорные сигналы ядер С6'1, несущие остаток кислоты, при д 65.3 м.д. При этом появления дополнительных сигналов от ядер C2 и C3 не наблюдалось, т. е. вторичные гидроксильные группы не затрагивались при этерификации.

Положения гидроксильных протонов уточняли по значительному смещению сигнала (на 0.3-0.8 м.д.) при съемке спектра раствора того же образца при повышенной температуре (80 °С), а правильность отнесения положений сигналов в спектрах ЯМР 1Н и 13С дополнительно подтверждали анализом спектров двумерной спектроскопии ЯМР HOMOCOR {1Н-1Н} и HETCOR {1Н-13С}, а также съемкой образца в режиме DEPT.

Таким образом, ковалентное «привязывание» (конъюгирование) лекарственного средства к циклодекстринам открывает широкие возможности для получения более эффективных лекарственных препаратов с менее выраженными побочными эффектами.